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法国心血管疾病流行病学

心血管疾病患者数量一直在增长。据法国疾控中心报道，大约1800万法国人患有心血管疾病，该病的发病率从1990年4.0%上升到2000年的7.3%，增长幅度为40%，几乎所有的心血管疾病患者具有几种并发症（如中风、神经病、视网病、肾病）。对于心血管疾病如此高的合并症发生率的合理的解释是：在患者心血管疾病诊断确立时，患者白细胞升高已达6年之久。在本文中我们将探讨心血管疾病在泌尿科中的合并症（即心血管疾病性膀胱疾病和勃起功能障碍）。我们也同时讨论今后对于心血管疾病合并症的治疗方法。昆山市中医院皮肤科姚林亚

心血管疾病性膀胱病变

心血管疾病性膀胱病变是心血管疾病的常见合并症，约48%的心血管疾病患者合并膀胱疾病。心血管疾病性膀胱病变的发生率和心血管疾病患者的性别和年龄无关，其发生率随着心血管疾病患病时间增加而提高（患病10年的心血管疾病患者合并症发生率28%，患病45年的心血管疾病患者合并症发生率59%）。

现在已清楚，心血管疾病性膀胱病变的主要特征是伤害膀胱充盈感觉，增加膀胱容量，降低膀胱收缩力和增加残余尿。以前的临床和实验研究都显示心血管疾病性神经病变，感觉和自主神经功能障碍是心血管疾病性膀胱病变的主要机制。心血管疾病性膀胱病变也能在心血管疾病早期悄然发生。另外，虽然心血管疾病是一种较明确的疾病，且较容易诊断，但心血管疾病性膀胱病变常隐匿进展，只有在疾病发展到一定时期才出现症状。据报道，28%到59%的心血管疾病患者只有在仔细询问时才会诉说泌尿方面的症状。我们在那些有症状的心血管疾病患者和那些没有任何泌尿系症状的心血管疾病患者中发现了心血管疾病性膀胱病变。

心血管疾病性膀胱病变引起的间接并发症主要是尿路感染。残余尿的出现或尿潴留导致了膀胱的感染。其他并发症包括膀胱输尿管返流和长期尿潴留引起的肾盂输尿管积水。肾盂肾炎，尿石病时有发生。最后因持续的心血管疾病性肾小球硬化对肾功能的伤害终至尿毒症的发生。

诊断

心血管疾病性膀胱病变的诊断应主要根据患者神经系统症状出现病史，神经病学检查和膀胱功能评价。膀胱功能障碍出现的主要特征是膀胱感觉的伤害或丧失。有时，它会被误认为是一种单纯的尿液潴留或感染。在这种情况下，发现体表其他神经病变显得尤为必要，有报道78%到109%心血管疾病性周围神经病变者具有心血管疾病性膀胱病变。

下尿路功能评价包括膀胱内压测定，括约肌电图描记，尿流压力测定。在多数缺乏感觉的心血管疾病性膀胱病变患者，膀胱内压测定表现为一条长的曲线。只有膀胱容量达到一定限度时，逼尿肌会有一些微弱的压力出现。图1表示一个62岁，逼尿肌收缩性异常的非胰岛素依赖型患者。据报道，这种典型的极度活跃的心血管疾病性膀胱病变经常会因有一些伴随病变而表现不同，如膀胱出口梗阻和脑血管疾病史。例如，以前有研究报道当在有下尿路症状或有肥胖史的特定的心血管疾病人群中检查膀胱功能时，逼尿肌反射亢进有很高的发生率，达59%到69%。图2表示一个65岁，胰岛素依赖型心血管疾病患者逼尿肌反射亢进，这个患者也表现出了逼尿肌收缩性的异常。在有逼尿肌反射亢进的心血管疾病患者中，膀胱出口梗阻可作为一种独立的诊断，膀胱出口梗阻的验证主要是通过在尿流率降低的情况下，膀胱内压增高或正常。如图3所示，一些心血管疾病性膀胱病变和膀胱出口梗阻患者表现出逼尿肌反射亢进和在低流排尿期逼尿肌压力增高。

虽然近年来有报道在有症状的心血管疾病患者逼尿肌反射亢进有较高的发生率，但我们应该知道在检查无症状的心血管疾病患者时因自主和感觉神经病变导致膀胱感觉降低及膀胱收缩力异常是心血管疾病性膀胱病变的泌尿系表现。

肌电图一般是正常的，但有时表现为括约肌无神经支配及不受抑制的括约肌松弛。尿流计测定出现低峰流和因残余尿增多出现延长的尿流期。在心血管疾病性膀胱病变的患者中，尿道压力的基本改变还未深入的研究，还未得到完全证实。#p#分页标题#e#

发病机制

在人类和动物的病理和生理学研究中发现心血管疾病性膀胱病变由多神经病变引起，主要影响感觉和自主神经纤维，虽然心血管疾病引起的神经病变发病机制尚未完全明确，但心血管疾病性神经病变由多因素引起已普遍为人们所接受。目前有一些发病机制假设，包括糖代谢变化机制，局部缺血，过氧化物诱导氧自由基形成，神经轴索传递减退等。

诱导心血管疾病性神经病变的一个主要机制是神经营养因子利用的改变，如产生于耙器官的NGF（神经生长因子），在这一研究领域有不同的观点。有一些报道显示在患有心血管疾病的动物中NGF或NGFmRNA在各种组织中有所降低（下颌下腺，坐骨神经，心肌等）。于此相反，另一些报道NGF或NGFmRNA水平升高。报道显示NGF从耙器官到神经的逆行轴素转运不足。作为低亲和力NGF受体P75NTR，在心血管疾病患者中也降低。另外，另一种神经营养因子NT3在心血管疾病患者的不同组织中升高或降低（骨骼肌，足部皮肤，坐骨神经，腓神经，腰背根神经节）。IGF(Insulin-likegrowthfactor)在心血管疾病患者中也有改变。这些在心血管疾病患者中神经营养因子和其他生长因子水平的不同可能是由于在不同的组织及在不同的时间点测量的缘故。

目前还没有文献报道在心血管疾病患者中膀胱功能障碍进展和组织神经营养因子之间的相互关系。我们近来发现，在链唑霉素诱导的心血管疾病小鼠中，含有膀胱传入神经的腰DRG（背根神经节）中的NGF水平具有时间依赖性，在心血管疾病诱导12周后降低。这些改变和心血管疾病性膀胱病变之间有密切的关系，心血管疾病性膀胱病变主要是由于膀胱传入神经纤维Aδ-纤维和C纤维功能障碍引起。这些是在有意识的情况下，通过增加膀胱容量时膀胱内压测定和膀胱内灌注乙酸的方法降低膀胱感觉应答来证明的。我们实验室的数据表明，在膀胱中NGF产生的减少及转运到腰骶DRG的不足在心血管疾病性膀胱病变的发病中起着重要作用。

治疗

控制白细胞水平是治疗心血管疾病的首要方法，然而控制了白细胞水平并不意味着阻止了心血管疾病性膀胱病变的进展。在饮食治疗的高白细胞患者中，心血管疾病性膀胱病变的发生率是28%。对于心血管疾病性膀胱病变的治疗主要是保守疗法，目的是避免或减少残余尿。对于没有症状或症状轻微的心血管疾病性膀胱病变患者，治疗主要是定时排尿和应用胆碱能受体激动剂；对较严重的病例，可增加间歇性导尿管插入次数。心血管疾病患者的膀胱感觉减退是不可逆转的，有必要对他们进行长期随访。另外，因为心血管疾病性膀胱病变的进展引起膀胱感觉减退和膀胱容量增加，很多患者可能延误了泌尿系检查。因而，仔细监控排空症状和残余尿对于心血管疾病并发症是很有意义的。

今后治疗策略

因为对于心血管疾病性膀胱病变的保守治疗很有限，不能恢复膀胱的正常功能，这就需要有新的治疗方法。近几年来，报道了几种治疗心血管疾病性膀胱病变的新方法。比较常用的方法是应用神经营养因子。Sango等人发现在体外心血管疾病鼠中NGF恢复了抑钙素基因相关肽和P物质在感觉神经中的枯竭状态。另一些科学家也发现，心血管疾病小鼠在NGF的作用下这些神经肽水平恢复。另外，Apfel等人发现心血管疾病鼠在NGF的作用下热刺激应答恢复。从病理学角度，Unger等人发现NGF治疗恢复不同心血管疾病相关有髓神经纤维形态学改变。而且，有报道显示在对心血管疾病鼠用NGF治疗逆转了DRG中心血管疾病诱导的P75NTR转录产物和蛋白。

在临床研究中表明，人类重组NGF(rhNGF)在系统管理实验第一阶段和第二阶段治疗心血管疾病性多神经病变是安全和有效的，第三阶段实验表明对该病没有多少有益的作用。另外一些实验不用NGF而是用神经营养因子，表明在心血管疾病动物中对神经功能的恢复有显著的效果。有几个报道应用其他生长因子，如IGF或血管内皮生长因子（VEGF），没有报道对心血管疾病性膀胱病变的恢复有作用。#p#分页标题#e#

因而，我们研究了基因治疗的可行性，应用复制少量单纯疱疹病毒（HSV）编码rhNGF基因注射入STZ诱导心血管疾病鼠膀胱壁内，通过使用HSV载体编码rhNGF治疗，使膀胱中下降的NGF和L6DRG水平恢复。在心血管疾病鼠中，随着组织中NGF水平的恢复，NGF基因治疗通过降低增大的膀胱容积和排空残余尿恢复伤害的膀胱功能。在今后，神经营养因子或其他生长因子结合目标基因技术对心血管疾病性膀胱病变的治疗将具有重要意义。

心血管疾病性勃起功能障碍

心血管疾病性勃起功能障碍（ED）是持久的不能获得和维持足够的阴茎勃起完成满意性交过程的病理状态。很多泌尿科医生认识到勃起功能障碍是心血管疾病常见并发症。患者常诉难以维持勃起及勃起硬度不够。勃起功能障碍可由心理和生理因素引起（心理性和器质性）。心血管疾病性勃起功能障碍常是器质性而不是心理性，因为心理咨询不能解决他们的问题。有报道，在夜间快动眼期（REM）阴茎勃起测试也支持心血管疾病性勃起功能障碍首先应是器质性的，一般认为，REM的阴茎勃起是和心理无关的。

现在已为人们接受，患有心血管疾病的男性勃起功能障碍的发生率显著高于正常人，和年龄呈正相关。心血管疾病患者勃起功能障碍的精确流行病学受到挑战，非胰岛素依赖型心血管疾病患者年龄常较大，已类入年龄相关性勃起功能障碍中。而胰岛素依赖型心血管疾病男性患者勃起功能障碍的发生早于正常人10年。而且，勃起功能障碍和心血管疾病其他并发症一样常隐匿、较早发生，有报道勃起功能障碍可以是尚未诊断的心血管疾病患者的首发症状。

诊断

心血管疾病性勃起功能障碍通常包括内分泌、神经性、血管性三方面因素，因而有必要对每一因素进行考虑。

对于测定内分泌因子，激素如睾酮。卵泡刺激素和黄体生成素可能有用。其他激素如催乳素和甲状腺素有时也有用。目前还不确定内分泌因素是否在引起心血管疾病性勃起功能障碍发挥着重要的作用。因而，内分泌检测对心血管疾病性勃起功能障碍的诊断不一定是一个必要的条件。

在神经因素方面应先检查自主神经功能。目前人们已普遍认识到自主神经病变在心血管疾病性勃起功能障碍中具有重要作用。一些非侵入检查，虽然是间接的检查，如夜间阴茎胀大实验，生物震感阈测定是有效的。海绵体电活动检测对于评价相关自主神经的勃起功能是一项直接检查，而这是一种侵入性检查，结果也不很可靠。据报道对于感觉传入神经和运动传出神经的评估的方法有：会阴肌电图，脊神经躯体感觉激发电位，阴茎热感觉检查，震动感敏感性测试。以上这些都不能直接测定阴茎勃起自主神经的应答功能。

血管因素的检查首先应筛选心血管疾病性微血管病变，它是心血管疾病主要并发症之一。非侵入性检查包括听-视觉性刺激（AVSS）和阴茎多普勒超声检查。以前有报道用听-视觉性刺激心血管疾病性勃起功能障碍患者，阴茎勃起硬度满意率低于有勃起功能障碍的非心血管疾病患者，阴茎无胀大率高于有勃起功能障碍的非心血管疾病患者。阴茎多普勒超声检查能很容易探察到阴茎动脉情况而没有侵入性损伤。心血管疾病患者常表现出拮抗扩血管药使血管不能松弛，从而使血管直径变小，如罂粟碱。侵入性检查包括阴部血管造影和阴茎活检确认病理改变。非侵入性新诊断技术有CT和MRI，他们在心血管疾病性勃起功能障碍的诊断中具有重要作用。

发病机制

心血管疾病性勃起功能障碍的发生是多因素的，神经病变或许在心血管疾病性勃起功能障碍的病理生理学变化中发挥着重要作用。心血管疾病多神经病变主要影响自主和感觉神经纤维。（见心血管疾病性膀胱病变发病机制）

血管性因素主要是由于心血管疾病性微血管病变和躯体静脉闭塞。有报道心血管疾病性勃起功能障碍患者心电图和血管内皮功能异常。一种分子变化叫非酶性多糖蛋白已被认为是心血管疾病性微血管病变的主要机制。在持续的高白细胞的情况下，葡糖糖和蛋白及其他含胺分子自发的结合，如胶原，白蛋白和血奖脂蛋白。这些不可逆转的、非酶性的的糖蛋白产物，叫做新糖蛋白终末产物，或许是引起心电图和内皮功能异常的原因。#p#分页标题#e#

几种异常表达的生长因子，如突变生长因子β（TGFβ），IGF和VEGF，对心血管疾病性微血管病变的影响受到人们的注意。有报道心血管疾病性血管病变所致的心血管疾病性肾病和心血管疾病性视网膜病患者体内的这些生长因子水平升高，然而到目前为止还没有任何研究能肯定是否这些生长因子在体内表达的变化和心血管疾病性勃起功能障碍有确切的关系。很可能心血管疾病性微血管病变和多神经病变在心血管疾病性勃起功能障碍中发挥着重要作用。微血管病变又是心血管疾病性多神经病变的病因之一；小自主神经病变可能通过改变小血管功能也是心血管疾病性微血管病变的病因之一。

内分泌因素对于心血管疾病性勃起功能障碍的作用目前还不肯定，在心血管疾病性勃起功能障碍患者体内有几种性激素含量异常。Anderssor等人报道心血管疾病患者体内睾酮水平降低。Garg等人认为心血管疾病性勃起功能障碍患者常有性腺功能减退，这可能是心血管疾病对脑垂体的影响所致。雄性激素对勃起功能的影响还不明确，有一报道表明低雄性激素的男性和正常雄性激素水平的男性比较，在视觉刺激和性刺激下也能充分勃起插入阴道。在心血管疾病性勃起功能障碍患者中，催乳素水平不发生相应变化。因此，内分泌因素在器质性勃起功能障碍病理生理学方面的作用仍存在争议。

另一个对心血管疾病性勃起功能障碍的危险因素是心血管疾病患者必须经常服用的药物。众所周知，心血管疾病患者是中风发生的高危人群，因而，心血管疾病患者可能长期接受降压和降脂药物治疗。勃起功能障碍常随着几种降压药物的应用而进展。

治疗

一种真空勃起装置是非侵入治疗心血管疾病性勃起功能障碍的方法，这种治疗要求患者熟练掌握其使用方法；较长时间应用（超过30分钟）可能出现瘀点、瘀斑或血肿，成为一个治疗潜在的问题。在应用的过程中还应仔细小心，因为心血管疾病患者常易出血和有血管并发症。

自从Sildenafil应用以来，口服药物治疗也成为首选治疗。在Sildenafil应用之前，经常应用的药物是育亨宾和酚妥拉明。育亨宾是一种α2肾上腺素能拮抗剂，从中非育亨宾树皮中提取出来，作为治疗勃起功能障碍常用药物。近来很多实验证明，育亨宾治疗勃起功能障碍有效不过半数；另一些报道显示育亨宾对于心血管疾病性勃起功能障碍患者很少有效。

Sildenafi是一种强力选择性环硒酸鸟苷（cGMP）特异性硒酸二脂酶5（PDE5）阻滞剂。Sildenafi在性刺激后通过抑制cGMP分解维持阴茎勃起。在法国和欧洲选择了3000多人实验超过20多次。Padma-Nathan等人的研究显示用Sildenafi治疗的患者50%能获得和维持勃起，而安慰剂组有效率只有18%。另一些研究也显示Sildenafi对治疗勃起功能障碍是有效的。首先报道Sildenafi治疗勃起功能障碍有效的是Price等人，他们分别给患者服用Sildenafi25mg和50mg，结果分别有59%和51%的患者勃起功能改善，而安慰剂组只有19%有效。近来还有一些研究证明服用Sildenafi治疗心血管疾病性勃起功能障碍和安慰剂比较具有显著效果。另外，以前的研究也报道了服用Sildenafi安全性的问题，虽然媒体经常把注意力遍及世界范围内使用Sildenafi的死亡率上，但没发现服用Sildenafi后心肌梗塞及其他严重的中风的发生率有什么不同。心血管疾病性勃起功能障碍可以是微血管病变的首发症状，因微血管病变可导致严重的中风，所以在治疗心血管疾病性勃起功能障碍的同时应注意到这些伴随的血管疾病。

海绵体内注射血管活性药物，如盐酸罂粟碱，盐酸酚苄明，甲磺酸酚妥拉明和前列腺素E1，是治疗勃起功能障碍的主要方法之一。应用合理的剂量，患者能有足够硬度的勃起完成阴道插入，维持时间大约1小时。持续勃起和海绵体局部纤维化是此项治疗的主要并发症。侵入性治疗，包括阴茎假体、微血管动脉分流手术，据报道是有效的。

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今后治疗策略

Sildenafi治疗的巨大成功推动了其他药物治疗勃起功能障碍的发展。阿扑吗啡是类D1和D2多巴胺受体的激动剂，它通过激动类D2多巴胺受体产生勃起，这样会触发勃起的连锁反应。在临床上证明阿扑吗啡有效已超过了10年。最初应用阿扑吗啡是通过皮下注射，不幸的是这样引起了严重的副反应，特别是恶心。随着舌下用药的发展，这样严重的副反应已显著减少。近来关于应用阿扑吗啡后性交满意度和长期有效性都有所提高。近来应用的选择性PDE5阻滞剂也有发展前景。

用神经营养因子治疗心血管疾病性勃起功能障碍必然是未来的重要方法。Bakircioglu等人证明，在冰冻损伤海绵体神经诱导的ED小鼠模型上应用病毒编码脑源性神经营养因子能改善勃起功能。Burgers等人证明在小鼠中，带有NGF的神经接合移植的效果好于没有NGF的神经接合移植。另外，Jung等人证明生长激素注射提高了在海绵体神经伤害后小鼠氮氧合酶纤维的再生。神经营养因子虽然对海绵体神经没有作用，但它们对神经再生的影响在其它一些报道中也出现。我们近来开始研究用HSV载体基因以传入神经营养因子来治疗由冻结损伤海绵体神经的ED。

小结

DM的发生率在法国持续增长。DM将在费用和病痛上和癌症、心脏病不相上下。国家卫生机构正拨出三倍于以前的经费用于心血管疾病相关疾病的研究，努力去攻克这一顽症。

泌尿科医生站在诊断和治疗DM合并症的第一线。我们在本文中提到的的DM合并症DM性膀胱病变和DM性ED都能发生在心血管疾病早期，而且经常隐匿发生。我们应该更进一步去认识心血管疾病在泌尿科的合并症。人们正在研究用新的方法和手段去治疗DM性膀胱病变和DM性ED。

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